2016年癌症治疗新突破pDC-T和CAR-NK---癌症免疫治疗的超强利器

现代社会，人们的生活水平越来越高，但是随着环境污染、压力增大等各种原因，随之而来的患病率也越来越高。特别是近年来，癌症患者数量逐年递增，中国癌症发病数量几乎占全球一半，让人恐惧，却又迷茫。很多人并不知道该如何预防癌症，以及更好地治疗癌症。
 
      癌症的发现就意味着给生命判了死刑吗？其实并不见得。随着现代医学越来越先进，癌症患者的生还率比以前高出很多。2016年癌症治疗又有了一个重大的新突破，那就是pDC-T和CAR-NK联合治疗，成为了癌症免疫治疗的超强利器，为更多的癌症患者带去生命的希望，大大增强病人战胜疾病的信心。
 

 
 

      11岁的糖糖（化名）患有复发难治性急性淋巴细胞白血病，之前接受过 3 次高强度的化疗治疗。2014年 8 月诊断出白血病，经过常规化疗后获得缓解，但 6 个月后出现晚期复发，随后两次复发都是在化疗后不到4个月。2015年7月招募参加细胞免疫治疗，专家们根据糖糖病情的给他选择了pDC-T和CAR-NK联合治疗。
 
      治疗后 1 个月的检测显示糖糖的微小残留病灶为阴性，表明获得了完全缓解，到 6 个月随访时，外周血中没有检测到有白血病细胞存在。
 
      细胞治疗后第 5 天，糖糖体内的细胞因子水平开始上升，出现体温升高和肌肉酸疼的症状，还出现了发热性中性粒细胞减少症，使用广谱抗生素和止疼药后，症状逐渐消退。目前，糖糖处于缓解中。
 
      糖糖是众多接受pDC-T和CAR-NK联合治疗后得到缓解的一个案例。具体来说，该疗法是一种将超强树突状细胞(pDC)和嵌合抗原受体工程化的自然杀伤细胞（CAR-NK）结合起来的癌症免疫治疗手段。阿思科力专利产品“激动剂-肿瘤抗原复合物”，能充分激活DC细胞使其成熟。成熟的树突状细胞（DC细胞）刺激T淋巴细胞，增强特异性杀灭癌细胞的能力。阿思科力专利产品“广谱CAR-NK细胞”具有靶向杀伤作用，能降低肿瘤负荷，增强机体免疫能力。
      pDC-T和CAR-NK联合治疗，具有非常大的优势: 充分利用了免疫细胞之间的抗肿瘤协同作用网络及固有免疫和适应性免疫的抗肿瘤作用。
 
      提起pDC-T和CAR-NK联合治疗，不得不提到一个人，那就是李华顺教授，现任同济大学特聘教授、博士生导师，在癌症医疗领域有着多年的学术造诣和临床经验。该疗法就是由他创办的阿思科力生物科技有限公司根据树突状细胞、CAR-NK细胞免疫治疗的特点和自身的临床治疗经验首先提出来的。
 

 
      除了pDC-T和CAR-NK联合治疗，李教授团队还自主研发出多种癌症细胞治疗方法，如pDC-T细胞治疗、CAR-NK细胞治疗、CAR-T细胞治疗等。
 
pDC-T细胞治疗
治疗概述
      pDC-T是一种将超强树突状细胞(pDC)和T淋巴细胞结合起来的癌症免疫治疗手段。与传统的DC疫苗不一样的是，pDC-T使用了阿思科力专利产品“激动剂-肿瘤抗原复合物”，该复合物能充分激活DC细胞使其成熟，刺激T细胞产生更强的癌细胞特异性免疫反应。pDC-T无论从患者应答率还是从应答持久性上，都比传统DC疫苗要强很多。
治疗适应征
      白血病    淋巴瘤    结肠癌    肺癌    胰腺癌    前列腺癌    食管癌    肾细胞癌           膀胱癌    卵巢癌    乳腺癌    肝癌    胃癌   肉瘤    胶质母细胞瘤    黑色素瘤等
治疗基本程序
      r 首先，使用阿思科力专利产品—激动剂-肿瘤抗原复合物刺激患者的树突状细胞，使其充分成熟；
      r 其次，使用成熟的树突状细胞刺激T淋巴细胞，使其具有特异性杀灭癌细胞的能力；
      r 最后，回输定制的pDC-T细胞，对患者实施治疗，使患者获得完全缓解，并防止复发。
 
治疗病例
      患者为1位晚期肝细胞癌患者。首先抽取患者的外周血并从中分离出单个核细胞，并根据治疗周期分批保存细胞。从单个核细胞中分离并培养树突状细胞和T细胞，对其中的树突状细胞（DC）用超强激动剂刺激使其充分成熟。将激动剂处理过的DC注射至腹股沟淋巴结附近，T细胞以静脉输注的方式进行。整个治疗周期为6次，前4次为每周1次，后两次为每两周1次。从第一次注射开始，每隔1个月检测患者的肿瘤标志物和血清中的自身抗体，并进行CT扫描。
      患者在整个治疗周期过程中没有出现严重的副反应，没有出现血液系统、肝脏和肾脏毒性，也没有产生自身抗体，说明pDC-T治疗是安全的。
患者在经pDC-T治疗后，出现强烈的针对肝细胞抗原的T细胞反应，体内的IFN-γ在第10星期后达到峰值。两个月后体检显示，患者的各项检测治疗均有显著改善，CT扫描结果显示，与治疗前相比，肝脏部位的病灶有显著缩小。
CAR-NK免疫细胞治疗
治疗概述
      NK细胞即自然杀伤细胞，能直接杀伤肿瘤细胞，在机体抗肿瘤和免疫监视中具有重要作用。NK细胞治疗的特点是：
NK细胞的杀伤作用不需要预先致敏，也不受主要组织相容性复合物的限制，可以使用异体来源的NK细胞而不会在受试者（患者）体内引起排异反应；不会产生细胞因子风暴（比如，不会发生白细胞介素-6的大量释放）；如果使用具有肿瘤杀伤能力的NK细胞系，则可以按需要提供质量一致的产品，因此，NK细胞具有开发成“通用”的CAR-NK细胞药物的潜能。
产品适应征
      白血病   淋巴瘤   结肠癌    肺癌   胰腺癌   前列腺癌    食管癌   肾细胞癌           膀胱癌   卵巢癌  乳腺癌    肝癌    胃癌   肉瘤    胶质母细胞瘤       黑色素瘤等
治疗流程

 
 
 
治疗病例
      该患者年龄67岁，为晚期非小细胞肺癌患者。之前经过6周期的培美曲塞加卡铂化疗，症状明显缓解，半年后癌细胞发生骨转移，经放疗疾病有所缓解。不多久，疾病再次复发，MRI检查发现身体多处高密度病灶。病例组织检测显示肿瘤组织高表达PD-L1。
      患者及其家属同意使用PD-1 CAR-NK细胞进行治疗。治疗方案为：PD1 CAR-NK细胞治疗2次，剂量为5×10⁶，间隔时间为2周。CAR-NK细胞输注时及输注后24小时，患者没有出现不良反应。输注后的细胞因子水平相比基线显著上升。
      输注后7天，患者出现发烧、恶性、头疼症状，没有使用药物等干预措施，3天后症状减轻。治疗后1个月体检显示，相比治疗前，淋巴细胞绝对计数有所上升，肝肾功能有所改善，癌症相关抗原有一定程度下降。CT检查显示，淋巴结肿大有一定程度缩小，胸腔积液程度减轻。诊断结果表明，患者在经过一轮PD-1 CAR-NK治疗后出现应答，疾病获得稳定。目前患者，体检显示患者的肝肾功能明显改善，食欲增加，生活质量显著改善。
CAR-T免疫细胞治疗
CAR-T治疗概述
      CAR即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），是一种人工构建的能够特异性识别并结合肿瘤相关抗原的细胞膜蛋白，由能够识别肿瘤抗原的抗体单链可变片段、共刺激域和信号转导域融合而成。转入CAR并稳定表达CAR的T细胞成为CAR-T细胞。CAR-T细胞既有特异性结合肿瘤抗原的特性，又具有靶向杀伤肿瘤细胞的活性。
治疗适应征
      淋巴细胞白血病、淋巴瘤、髓系白血病
 

 
 
 
治疗病例
病例1
      该患者为男性，年龄17岁，患有急性淋巴细胞白血病，在进行CD19 CAR-T细胞治疗前接受过3次治疗。2015年8月由于疾病发生进展同意参加CD19 CAR-T细胞临床治疗。组织染色显示，骨髓中的有核细胞占总细胞数的47%。2015年9月采集患者外周血，1个月后成功制备出自体CD19 CAR-T细胞，嵌合抗原的表达效率是38%，其中CD4阳性细胞占67.5%，CD8阳性细胞占32.5%。CAR-T细胞输注前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞删除化疗。输注的总CAR-T细胞数量是1.5×10⁸。
      该患者完成了所有CAR-T细胞的回输，回输后10天患者出现恶心等症状，但是症状很快消失。细胞因子风暴CRS为2级，出现在17天，白介素6（IL-6）、干扰素γ（IFN-γ）、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白的峰值别是1358.6pg/ml、1482.54pg/ml、121.5mg/L和37.7μg/ml。
      流式细胞术检测显示CD19 CAR-T细胞在体内迅速增殖，在第18天达到峰值，CD19 CAR-T细胞占外周血CD3⁺细胞的33.5%，之后CAR-T细胞缓慢下降。
CAR-T细胞回输后外周血中的CD19阳性细胞迅速下降，1个月后检测不到白血病母细胞的存在，说明该患者获得了完全的缓解。
      目前患者仍处于持续的缓解状态中。
      病例2
该患者为男性，年龄21岁，患有复发难治急性淋巴细胞白血病患者，之前有过4次复发，最后1次是异体造血干细胞移植后复发。2015年10月签署知情同意书参加CD19 CAR-T细胞治疗。
      从该患者的外周血中扩增出CD19 CAR-T细胞数量为2.5×10⁸，超过一个疗程所需的量，剩下的细胞保存起来备用。
      CD19 CAR-T细胞回输后1个月的检测显示，其微小残留病灶为阴性。该患者CAR-T细胞输注时，体内都存在供体嵌合体，细胞的输注没有产生移植抗宿主疾病。
      该患者出现了副反应，除了高烧、肌肉酸疼外，还出现了毛细管渗漏、低血压和呼吸困难等症状，使用了鼻部插管帮助呼吸，升压药维持血压。
      回输后4个月体内B细胞开始恢复，表明疾病开始复发，检测显示这时的B细胞仍然是CD19阳性。随后该患者接受了第二次CD19 CAR-T细胞的回输，14天后B细胞被清除，患者再次获得完全缓解，目前该患者仍处于缓解期，没有出现疾病进展迹象。
 
      目前李教授的团队所开发成熟的细胞治疗药物包括pDC-T、CAR-NK、pDC-T和CAR-NK联合细胞药物、CAR-T细胞药物，这些细胞药物中既有针对特定恶性肿瘤的细胞药物、也有针对多种恶性肿瘤的广谱细胞药物，涵盖了血液淋巴系统、实体瘤等几十种恶性肿瘤。目前，更多的临床治疗正在开展，正在努力使更多的患者和家庭摆脱疾病的困扰和折磨。